ความสามารถในการผลิตใหม่ของเซลล์ ที่ลดลง
Editor : Francesc Cebrià
บทนำ
สิ่งมีชีวิตส่วนใหญ่มีการเปลี่ยนแปลงความสามารถในการฟื้นฟูในช่วงชีวิต เมื่ออายุมากขึ้น เนื้อเยื่อหลายชนิดจะเสื่อมลงและมีการซ่อมแซมที่ลดลง ส่งผลให้เนื้อเยื่อเสื่อมสภาพ ทำงานผิดปกติ และเกิดพยาธิสภาพ สาเหตุของการเสื่อมนี้มาจากทั้งปัจจัยภายในเซลล์ เช่น ภาวะเซลล์ชรา และปัจจัยภายนอกเซลล์ เช่น การเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมการฟื้นฟู การศึกษาเกี่ยวกับกระบวนการเหล่านี้มีความสำคัญในการพัฒนาแนวทางการรักษาเพื่อเสริมสร้างการฟื้นฟูเนื้อเยื่อและยืดอายุสุขภาพ
Keywords: aging, regeneration, senescence, stem cells, reprogramming, newt, axolotl, zebrafish, planaria
ตั้งแต่เริ่มต้นพัฒนาจนถึงช่วงท้ายของชีวิต สิ่งมีชีวิตส่วนใหญ่จะพบว่าความสามารถในการฟื้นฟูลดลงเรื่อย ๆ ในแง่ชีววิทยา การฟื้นฟูสามารถแบ่งได้เป็นความสามารถในการทดแทนเซลล์ที่สูญเสียหรือเสียหาย ซึ่งรวมถึงการผลัดเปลี่ยนเนื้อเยื่อและการตอบสนองต่อการบาดเจ็บที่พบได้ในสิ่งมีชีวิตส่วนใหญ่รวมถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และความสามารถในการสร้างโครงสร้างที่ซับซ้อนขึ้นใหม่ ซึ่งส่วนใหญ่ไม่มีในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแต่พบในสัตว์อื่นบางชนิด ในขณะที่อายุเพิ่มขึ้น สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมจะพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงในการฟื้นฟูโครงสร้างชีวภาพสำคัญ เช่น ระบบหลอดเลือด ระบบประสาท กล้ามเนื้อ ระบบเลือด และโครงกระดูก ตลอดจนเซลล์และอวัยวะต่าง ๆ ซึ่งสัมพันธ์กับการเสื่อมสภาพโดยรวมของสิ่งมีชีวิต
แม้ว่าอายุขัยในสิ่งมีชีวิตเมตาโซอาจะแตกต่างกัน แต่ในสิ่งมีชีวิตส่วนใหญ่ที่ได้รับการศึกษา พบว่าความสามารถในการฟื้นฟูที่ลดลงมีความสัมพันธ์อย่างชัดเจนกับกระบวนการชราภาพ มีข้อเสนอว่าการชราภาพอาจเกิดจากความสามารถในการรักษาโครงสร้างและการทำงานของเนื้อเยื่อไม่เพียงพอ เนื่องจากความสามารถในการฟื้นฟูที่ลดลง ดังนั้น การฟื้นฟูและการชราภาพจึงอาจเปรียบเสมือนสองด้านของเหรียญเดียวกัน ข้อเสนอนี้ได้รับการสนับสนุนจากการมีอยู่ของสิ่งมีชีวิตที่มีความสามารถในการฟื้นฟูที่ยอดเยี่ยม เช่น พลานาเรียและซาลามานเดอร์ ซึ่งแสดงสัญญาณการชราภาพที่น้อยมาก
หลักการที่อยู่เบื้องหลังการลดลงของความสามารถในการฟื้นฟูในช่วงชีวิตนั้นกำลังได้รับการศึกษา แต่พบแล้วว่าปัจจัยภายในเซลล์ (เช่น การแก่ตัวของเซลล์) และปัจจัยภายนอกเซลล์ (เช่น การเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมการฟื้นฟู) มีบทบาทสำคัญ ปัจจัยเหล่านี้มีการทับซ้อนอย่างมากกับปัจจัยที่ทำให้เกิดกระบวนการชรา เน้นให้เห็นถึงความเชื่อมโยงระหว่างการชราและการฟื้นฟู และชี้ว่าแนวทางการรักษาที่พัฒนาเพื่อเสริมความสามารถในการฟื้นฟูอาจนำไปสู่การปรับปรุงสุขภาพและอายุขัยได้
บทวิจารณ์นี้กล่าวถึงธรรมชาติของการเปลี่ยนแปลงในความสามารถในการฟื้นฟูที่เกิดขึ้นในช่วงชีวิตและในวิวัฒนาการ รวมถึงปัจจัยที่สนับสนุนการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ และแนวทางสำหรับการรักษาที่อาศัยข้อมูลนี้ โดยเน้นถึงความรู้จากแบบจำลองการฟื้นฟูแบบดั้งเดิม เช่น สิ่งมีชีวิตที่สามารถฟื้นฟูโครงสร้างซับซ้อนได้โดยที่ความสามารถนี้ไม่ลดลงตามอายุ ซึ่งอาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญสำหรับการประยุกต์ใช้ทางการแพทย์
การเปลี่ยนแปลงความสามารถในการฟื้นฟูผ่านสายวิวัฒนาการ
ความสามารถในการฟื้นฟูเนื้อเยื่อ อวัยวะ และโครงสร้างของร่างกายมีความแตกต่างอย่างมากในอาณาจักรสัตว์ โดยมีตั้งแต่การฟื้นฟูร่างกายทั้งหมดในสัตว์เช่น ไฮดราและแพลนาเรียน้ำจืด ไปจนถึงการฟื้นฟูโครงสร้างที่ซับซ้อนในสัตว์มีกระดูกสันหลังเช่น ปลาเทเลโอสต์ (เช่น ปลาม้าลาย) และซาลามานเดอร์ (เช่น นิวต์และแอกโซลอเทิล) และการฟื้นฟูที่จำกัดมากขึ้นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม นอกจากนี้ ในสิ่งมีชีวิตเดียวกัน ความสามารถในการฟื้นฟูอาจแตกต่างกันตามชนิดของเนื้อเยื่อและอายุ การศึกษาพบแนวโน้มที่สำคัญสองประการ คือ การฟื้นฟูเนื้อเยื่อมักสูงในช่วงวัยอ่อน และมีการลดลงของความสามารถในการฟื้นฟูเมื่ออายุมากขึ้น ซึ่งเป็นจริงสำหรับสิ่งมีชีวิตหลายชนิดรวมถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่ยังมีข้อยกเว้นในสิ่งมีชีวิตบางชนิด เช่น แพลนาเรีย ปลาม้าลาย และซาลามานเดอร์
ภาพแสดงเชิงโครงสร้างของการเปลี่ยนแปลงความสามารถในการฟื้นฟูที่ช่วงอายุแตกต่างกัน (พัฒนาการ วัยผู้ใหญ่ตอนต้น และวัยผู้ใหญ่ตอนปลาย) ในสิ่งมีชีวิตต่างๆ จากบนลงล่าง: สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (มนุษย์ หนู กวาง), นก (ไก่), ปลา (ปลาม้าลาย/ปลาคิลลิฟิช), สัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำ (กบ, ซาลามานเดอร์), แพลติเฮลมินธ์ (พลานาเรีย) และไนดาเรีย (ไฮดรา) ในขณะที่การเสื่อมถอยของความสามารถในการฟื้นฟูเป็นลักษณะของการชราภาพในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่แบบจำลองการฟื้นฟูคลาสสิก เช่น ไฮดรา พลานาเรีย ปลาม้าลาย และซาลามานเดอร์แสดงความสามารถในการฟื้นฟูโครงสร้างซับซ้อนอย่างต่อเนื่อง
Variations during Development
ารเปลี่ยนแปลงความสามารถในการฟื้นฟูตามช่วงพัฒนาการเกิดขึ้นในหลายระบบทางสรีรวิทยา เช่น หัวใจ ไขสันหลัง ปลายนิ้ว และเซลล์ขนของหู ตัวอย่างเช่น สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีความสามารถในการฟื้นฟูหัวใจได้จนถึงไม่นานหลังคลอด จากนั้นความสามารถนี้จะสูญหายไป นอกจากนี้ พวกเขาสามารถฟื้นฟูไขสันหลังได้เพียงบางส่วนในช่วงพัฒนาการตอนต้น เช่นเดียวกับนกและกบ เซลล์ขนของหูเป็นตัวอย่างหนึ่งของการฟื้นฟูที่เปลี่ยนแปลงตามช่วงการพัฒนา ซึ่งในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสามารถทำได้เพียงช่วงพัฒนาการเท่านั้น ขณะที่ในสัตว์อื่นเช่น ซาลามานเดอร์ นก และปลายังคงสามารถฟื้นฟูได้ในช่วงวัยผู้ใหญ่
ในบรรดาเซลล์ที่ความสามารถในการฟื้นฟูถูกส่งผลกระทบโดยช่วงการพัฒนา เซลล์ขนของหู (auditory hair cells) เป็นตัวอย่างที่ได้รับการศึกษาอย่างดี ในขณะที่ซาลามานเดอร์ นก และปลาสามารถฟื้นฟูเซลล์ขนของหูได้ตลอดช่วงวัยผู้ใหญ่ สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสามารถทำได้เฉพาะในช่วงพัฒนาเท่านั้น การทดลองเปรียบเทียบระหว่างสายพันธุ์และภายในสายพันธุ์ชี้ให้เห็นว่าความผันผวนของตัวควบคุมสำคัญในการพัฒนา เช่น กรดเรติโนอิกและปัจจัยการเติบโต มีผลต่อความสามารถในการฟื้นฟูเซลล์ขนของหู
การเปลี่ยนแปลงเชิงพัฒนาช่วยให้มีความสามารถในการฟื้นฟูปลายนิ้วในหนูและมนุษย์ แต่ความสามารถนี้จะลดลงอย่างมากหลังพัฒนา โดยการฟื้นฟูปลายนิ้วในทารกในครรภ์เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและสมบูรณ์เมื่อคลอด ขณะที่การงอกใหม่ในวัยทารกใช้เวลานานขึ้นและมีความไม่สมบูรณ์ ในตัวอย่างที่ชัดเจนกว่านี้ กบสามารถฟื้นฟูแขนขาได้เต็มที่ก่อนการเปลี่ยนแปลงร่างกาย (metamorphosis) แต่หลังจากนั้นจะสามารถฟื้นฟูได้แค่ปลายนิ้ว การศึกษาพบว่าการยืดเวลาระยะดักแด้ช่วยเพิ่มความสามารถในการฟื้นฟูไขสันหลัง
แม้ปัจจัยที่กำหนดการเปลี่ยนแปลงเชิงพัฒนานี้จะยังไม่เป็นที่รู้จัก แต่เป็นไปได้ว่ากระตุ้นการเจริญเติบโตและระดับพลาสติกเซลล์สูงที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการพัฒนาจะช่วยในการสร้างและแนะนำเซลล์ต้นกำเนิดฟื้นฟู ทำให้เกิดสภาพแวดล้อมที่อนุญาตให้ฟื้นฟูในระหว่างการพัฒนา เมื่อโครงสร้าง สรีรวิทยา และการสัมผัสสิ่งแวดล้อมของสิ่งมีชีวิตเปลี่ยนแปลงจากพัฒนาไปสู่วัยผู้ใหญ่ เป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลงในความสามารถในการฟื้นฟูที่เกิดขึ้นในระยะหลังของชีวิตนั้นขับเคลื่อนโดยปัจจัยที่แตกต่างจากที่ทำงานในระหว่างการพัฒนา
Factors that Affect Regenerative Capacity during Aging
กลไกที่เกี่ยวข้องกับการลดลงของความสามารถในการฟื้นฟูที่สังเกตได้ในระหว่างการแก่ตัวของมนุษย์และสิ่งมีชีวิตแบบจำลองต่างๆ มีหลายกลไก เช่น ความไม่เสถียรของจีโนม (รวมถึงการลดลงของเทโลเมียร์) ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงเอพิเจเนติก การสูญเสียโปรตีโอสแตซิส และการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญ รวมถึงปัจจัยภายนอกเซลล์เช่น การทำลายที่อยู่อาศัยของการฟื้นฟูและการเปลี่ยนแปลงในสัญญาณระบบ แม้ว่าปัจจัยเหล่านี้จะมีส่วนทำให้ความสามารถในการฟื้นฟูลดลง แต่ยังไม่มีความเห็นร่วมกันเกี่ยวกับความสำคัญสัมพัทธ์ของปัจจัยเหล่านี้ในกระบวนการนี้
ปัจจัยที่เปลี่ยนแปลงความสามารถในการฟื้นฟูเมื่อมีอายุ ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการลดลงของความสามารถในการฟื้นฟูในระหว่างการแก่ตัวมีทั้งปัจจัยภายในเซลล์และปัจจัยภายนอกเซลล์หลายอย่าง ซึ่งมีผลกระทบต่อชนิดเซลล์ฟื้นฟูโดยการเปลี่ยนแปลงกระบวนการเซลล์ที่สำคัญ ส่งผลให้เกิดผลลัพธ์ด้านลบต่างๆ ที่ทำให้เกิดการฟื้นฟูที่บกพร่อง เซลล์เซเนสเซนซ์สามารถถือเป็นปัจจัยภายในและอาจเป็นปัจจัยภายนอกได้
Genomic Instability
ในกรณีส่วนใหญ่ กระบวนการฟื้นฟูขึ้นอยู่กับเซลล์ที่มีความสามารถในการฟื้นฟูตัวเองในระยะยาว ขณะที่ลักษณะนี้เป็นกุญแจสำคัญต่อความสามารถในการส่งเสริมกระบวนการฟื้นฟูตลอดช่วงอายุ แต่ก็เพิ่มโอกาสในการได้รับความเสียหายของดีเอ็นเอจากความเครียดในการทำสำเนา รวมถึงการสึกกร่อนของเทโลเมียร์และสารกลายพันธุ์ภายในและภายนอก เช่น สารออกซิเจนเชิงปฏิกิริยา (ROS) และการสัมผัสกับแสงยูวี การสะสมของความเสียหายของดีเอ็นเอนั้นเป็นอุปสรรคที่สำคัญ เนื่องจากอาการบาดเจ็บที่เกิดจากการกลายพันธุ์เหล่านี้อาจส่งผลต่อการทำงานของยีน ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในความแตกต่างและความสามารถในการฟื้นฟูตัวเอง รวมถึงการเปลี่ยนแปลงที่ทำให้เกิดมะเร็งซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งด้วย นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายอาจส่งผลกระทบต่อเซลล์ในบริเวณฟื้นฟู ส่งผลให้เกิดการบกพร่องในการทำงานที่ส่งผลต่อผลลัพธ์การฟื้นฟู
Telomere Shortening
เทโลเมียร์คือส่วนที่ประกอบด้วยนิวคลีโอไทด์ซ้ำหลายชุด ซึ่งมีการอนุรักษ์อย่างสูงในระหว่างการวิวัฒนาการ และตั้งอยู่ที่ปลายโครโมโซม เทโลเมียร์จะเชื่อมโยงกับโปรตีนหลายชนิด เช่น คอมเพล็กซ์เชลเทอรีน ซึ่งสร้างปกคลุมที่ป้องกันการเปิดใช้งานของการตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอ ซึ่งอาจนำไปสู่ความไม่เสถียรของจีโนมจากเหตุการณ์การแตกและการรวมตัวของโครโมโซม ความยาวของเทโลเมียร์จะถูกควบคุมโดยเรโทรทรานสคริปเตสเซลลูลาร์เทโลเมอเรส ซึ่งเป็นดีเอ็นเอโพลิเมอเรสที่พึ่งพาอาร์เอ็นเอที่สามารถทำซ้ำเทโลเมียร์และเอาชนะปัญหาการทำสำเนาที่ปลาย ซึ่งเกิดจากลำดับเทโลเมียร์เชิงเส้น ในขณะที่ความยาวของเทโลเมียร์จะสูงในเซลล์ของสายพันธุ์สืบพันธุ์ เนื่องจากมีระดับเทโลเมอเรสสูง ความยาวของเทโลเมียร์จะลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไปในแต่ละรอบของเซลล์ในเซลล์ร่างกาย ทำหน้าที่เป็นนาฬิกาโมเลกุล เมื่อเทโลเมียร์สั้นเกินไป จะกระตุ้นการตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเออย่างรุนแรง ซึ่งส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์หรือเซลล์ชรา ดังนั้น การสึกกร่อนของเทโลเมียร์จึงเป็นปัญหาเชิงกลไกที่สำคัญสำหรับเซลล์ที่มีการแบ่งตัวสูง รวมถึงเซลล์ฟื้นฟูและเซลล์มะเร็ง ด้วยเหตุนี้ สเต็มเซลล์และเซลล์ต้นกำเนิดซึ่งต้องการการทำสำเนาอย่างกว้างขวางจึงมีความเสี่ยงต่อการสั้นลงของเทโลเมียร์อย่างมาก ในมนุษย์ การสึกกร่อนของเทโลเมียร์มีความสัมพันธ์กับความผิดปกติหลายประการที่นำไปสูการสูญเสียความสามารถในการฟื้นฟู เช่น โรคดิสเคอราโตซิสคอนเจนิตา ซึ่งเป็นกลุ่มอาการโปรเจอรอยด์ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในส่วนประกอบสำคัญของคอมเพล็กซ์เทโลเมอเรส DKC1 และส่งผลให้ไม่สามารถสร้างไขกระดูกใหม่ได้
แหล่งที่มา